Existen hipótesis basadas en fuentes arqueológicas, lingüísticas y mitológicas en las que se plantea que los huicholes descienden de distintos grupos de la familia yuto-nahua que se fueron asentando en la sierra. Por ejemplo, distintas fuentes refieren que es probable que entre sus ascendientes había algunas tribus chichimecas del norte.
En su mitología existen narraciones que explican la forma en que los dioses salieron del mar realizando una peregrinación hacia el oriente de la sierra y cómo en el trayecto fueron fundando varios de los poblados hoy conocidos. En fuentes del siglo XVI existen evidencias de que el territorio del pueblo huichol ocupaba mayores proporciones.
En gran parte del territorio huichol, las actividades de evangelización comenzaron después de 1722, luego de la guerra de la Mesa del Nayar. A finales del siglo XVIII, los huicholes recibieron títulos agrarios, que definieron los límites de las comunidades actuales. Alrededor de 1850, los evangelizadores culminaron con la construcción de templos católicos en algunos puntos de la sierra y la destrucción de sus principales callihuey, centros ceremoniales de tradición prehispánica, los cuales, durante el dominio de Manuel Lozada, fueron reconstruidos.
Durante la guerra Cristera las comunidades se dividieron en distintos bandos, peleando entre sí, por lo que algunas familias emigraron hacia tierras de Nayarit y Durango donde se establecieron en nuevas comunidades y ejidos, en algunos casos entre población no indígena.