La región de la Sierra es una amplia franja territorial que atraviesa el estado de Oaxaca y está entre macizos montañosos. La mayor parte de la población zapoteca se encuentra en el distrito de Villa Alta, en menor proporción en el de Ixtlán y una mínima parte en Choapan. Podemos considerar que la población zapoteca de la región se encuentra agrupada en cuatro pequeñas subáreas culturales: Cajonos, El Rincón, Ixtlán y Choapan.
La subárea de Cajonos comprende una franja de la Sierra que sigue la cuenca del río del mismo nombre. Es el lugar donde se asienta la mayor parte de la población zapoteca serrana y se encuentra subdividida a su vez en cuatro sectores: 1) El de Cajonos, que comprende los municipios de San Francisco Cajonos, San Mateo Cajonos, Santo Domingo Xagacia y San Pablo Yagoneza; 2) El de Yalalag, que abarca los municipios de Villa Hidalgo, San Melchor Betaza, San Cristóbal Lachirioag y San Andrés Yaá; 3) El sector de Zoogocho que se compone de 15 comunidades distribuidas en siete municipios: San Bartolomé Zoogocho, San Andrés Solaga, San Baltazar Y.E.B., San Juan Tabaá, Santa María Yalina, Santiago Zoochila y Santiago Laxopa; 4) El de Villa Alta que se compone de los siguientes municipios: San Ildefonso Villa Alta, Santo Domingo Roayaga y Santa María Temaxcalapa.
Otra subárea de la Sierra es la tradicionalmente llamada El Rincón que comprende los siguientes municipios: San Miguel Talea de Castro, San Juan Yaé, San Juan Yatzona, Santiago Camotlán, Santiago Lalopa y Tanetze de Zaragoza.
El centro político económico y comercial de mayor importancia en la Sierra es la región de Ixtlán. Está conformada por 25 municipios, entre ellos se encuentran Ixtlán de Juárez, Guelatao, San Miguel Abejones, San Miguel Aloapan, San Pablo Macuiltianguis, Santa Ana Yareni y Santa Catarina Lachatao.
La subárea de Choapan está localizada en la parte meridional de la sierra; tiene vegetación exuberante llena de árboles frutales y plantas aromáticas, industriales y medicinales. Los relativamente pocos zapotecos que habitan la región, se encuentran distribuidos en seis municipios: San Juan Comaltepec, San Juan Lalana, San Juan Petlapa, Santiago Choapan, Santiago Jocotepec y Santiago Yaveo.
La Sierra Norte Zapoteca tiene una extensión territorial aproximadamente de 4 000 km2. En ella se encuentran macizos montañosos como el Zempoaltépetl, con una altura de 3 700 msnm y el cerro de Cuajimilollas con una altura de 2 814 msnm; también existen regiones de escasa altitud como Choapan.
La orografía accidentada de la región ocasiona una variedad de climas, flora y fauna. Se observa un fuerte deterioro ecológico de las zonas boscosas causada por la tala inmoderada de árboles, realizada, casi siempre, por los propios comuneros, quienes a cambio de una pequeña remuneración económica venden sus bosques a las compañías madereras.