Históricamente, los Valles Centrales han sido territorio zapoteco. Las evidencias arqueológicas y toda la información documentada dan cuenta de una gran cultura. Se cree que las primeras tribus nómadas que llegaron a poblar los Valles Centrales de Oaxaca datan de hace unos 10 mil años, vivían en las cuevas de las montañas y se dedicaban a la recolección. Los estudiosos del pasado zapoteco, señalan que Monte Albán fue el sitio donde los zapotecos desarrollaron una cultura tan compleja como la azteca y la maya.
Desde el siglo XII, los mixtecos comenzaron a invadir los Valles Centrales, y para el siglo XIV se proclamaron conquistadores de esta región. A pesar de su decadencia, los zapotecos lograron no sólo continuar siendo independientes. No fue sino hasta la época de la Conquista —primeras décadas del siglo XVI— cuando los zapotecos perdieron su autonomía como grupo, al aliarse con Hernán Cortés para combatir a los aztecas. Durante la época colonial —siglos XVI al XVIII—, la vida de los zapotecos cambió a raíz de la introducción de nuevos elementos políticos, económicos, sociales y culturales. Cuando el acceso a las tierras les fue restringido a los zapotecos, éstos comenzaron a especializarse en la elaboración y comercialización de artesanías. Por otra parte, la producción de grana de cochinilla fue una labor muy importante en el siglo XVIII, ya que llegó a ocupar el tercer lugar de productos de exportación de la Nueva España.
El triunfo de la causa liberal, lidereada por el zapoteco serrano Juárez, implicó para las comunidades la pérdida de tierras a consecuencia de la aplicación de las Leyes de Reforma. Por tal motivo, algunos pueblos indígenas de los distritos de Zaachila y Zimatlán se adhirieron al gobierno imperial de Maximiliano que proclamaba el reconocimiento de las tierras comunales. Durante el siglo XIX, la población de Valles Centrales fue víctima de diversas epidemias que diezmaron a la población; además se resintieron los efectos de una gran hambruna.
Durante la Revolución, los indígenas oaxaqueños fueron carne de cañón, sujetos a la leva, y sin una idea clara de los motivos que provocaron la lucha armada. Como consecuencia de la instauración del nuevo estado revolucionario, la Reforma Agraria restituyó tierras comunales a las comunidades de los valles, y creó algunos ejidos. La lucha por la tierra en la región se inició en 1916 y la perseverancia de sus demandantes permitió que en 1934 obtuvieran 77 de las 117 dotaciones ejidales que se llevaron a cabo en el estado. De todos, los más beneficiados fueron los distritos del Centro con 24, Etla con 19 y Ocotlán con 15 dotaciones, en donde algunas de las comunidades indígenas resultaron favorecidas.