Existen restos arqueológicos que revelan la presencia de asentamientos humanos en el valle que hoy ocupan, con una antigüedad de 3,000 años a. C., pero fue hasta el siglo VII d. C. que el sitio, que era favorable para el cultivo del maíz, registró un importante crecimiento demográfico debido a la migración masiva de población procedente de Teotihuacán.
Los matlatzincas fundaron varios sitios importantes, entre estos Teotenango que era un centro religioso-administrativo y posteriormente militar; y Calixtlahuaca que fue especialmente un centro cívico-religioso. Entre 1474 y 1476, los mexicas conquistaron los principales señoríos matlatzincas obligándolos a pagar tributos que comprendían maíz, frijol, huautli y mantas de ixtle, entre otros, y posteriormente les impusieron gobernantes mexicas, reemplazando su organización política y territorial.
A su vez, esta forma de organización fue trasformada posteriormente, a la llegada de los españoles, con la introducción del cabildo y por su interés en el potencial minero de sitios como Real de Temascaltepec, fundando centros poblacionales que abastecían de productos agrícolas y mano de obra indígena a los centros mineros. Más tarde, con la aparición del sistema de haciendas, los indígenas sufrieron despojo de la mayor parte de sus tierras, generando constantes quejas y pleitos hasta el siglo pasado, cuando, finalmente, lograron la restitución de tierras.