Históricamente la actividad económica fundamental ha sido el cultivo del maíz. El tipo de agricultura que prevalece es la de temporal y, en menor escala, se practica la de riego. En general, en la siembra de temporal se practica el cultivo tradicional, carente de innovaciones tecnológicas.
El maíz es el principal cultivo, pero no se produce en cantidad suficiente y es preciso adquirirlo con los comerciantes de los pueblos vecinos en las épocas de escasez. Esto se debe al reducido tamaño de la parcela, a la mala calidad de los suelos, generalmente pedregosos, y a las pocas superficies de riego disponibles. También se cultiva frijol, calabaza y, en menor escala, trigo de temporal.
Los intercambios comerciales más importantes se realizan principalmente en los mercados que cada semana se instalan en las cabeceras municipales, y que han fungido como centros económicos y políticos de influencia no sólo para las poblaciones popolocas, sino también para las localidades vecinas.
El trabajo asalariado en casi todos los casos tiene por objeto la búsqueda de un ingreso complementario que ayude a satisfacer las necesidades más inmediatas de la economía familiar indígena. Los popolocas se desplazan a diversos lugares dentro y fuera del país (fundamentalmente a los Estados Unidos). Se emplean como jornaleros dentro y fuera de sus comunidades, en maquiladoras o en el sector servicios, en ciudades como Tehuacán, Puebla, Veracruz y México.